• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    The production of a growth-promoting product, e.g. based on cilpateriol HCl or other growth-promoting agents for feeding animals and promoting their weight gain, is carried out by mixing the respective growth-promoting agent with e.g. 15% propylene glycol to obtain a soluble substance. Various additives may be added, e.g. Preservative, bacterial inhibitor, etc. The resulting liquid product is finally ready to be dispersed, prediluted with water or not, and mixed with solid feed or dissolved in drinking water. Preferably, the solubilized growth promoting product is dripped onto the solid feed in a feed mixer to homogeneously mix the product with the feed. The handling of this liquid growth promoting product is easier and safer for the product handling personnel since it does not generate dust. In addition, it improves the homogeneous dispersion in the feed and the handling of the feed is more economical than the use of solids. It can also be transferred to the drinking water, where it forms a stable solution.
    公开号:CH714394A2
    申请号:CH01447/18
    申请日:2018-11-23
    公开日:2019-05-31
    发明作者:Fehr Markus
    申请人:Saviela Ag；
    IPC主号:
    专利说明:

    Der lUPAC-Name für Zilpaterol lautet 4,5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxy-6-(isopropylamino) imidazo[4,5,1-jk]-[1]benzazepin-2(1H)-one. Der Name in Chemical Abstracts für Zilpaterol lautet 4)5,6,7-Tetrahydro-7-Hydroxy-6-[(1-Methyl-Ethyl-Ethyl) Amino]-lmidazo[4,5,1-jk][1]Benzazepin2(1H)-Eins. Zilpaterol-Hydrochlorid wird z.B. von Merck Animal Health unter der Marke 10 ZILMAX® vertrieben. Es ist in den USA für eine erhöhte Gewichtszunahme, eine verbesserte Futtereffizienz und eine erhöhte Schlachtkörperfeinheit bei Rindern zugelassen, die in den letzten 20 bis 40 Tagen vor der Schlachtung abgesondert gefüttert werden.
    [0002] Die zugelassene enthaltende Dosis von ZiIpaterolhydrochlorid beträgt 6,8 Gramm/Tonne (7,5 ppm) in Futtermitteln (siehe Freedom of Information Summary für NADA 141-258, genehmigt am 10. August 2006). Diese Dosis variiert jedoch je nach Futteraufnahme der Tiere. Zumindest wird generell die Verwendung von 0,15 mg/kg BM empfohlen und dies wird entsprechend praktiziert. Die 0,15 mg/kg BM führen zu den empfohlenen 60-90 mg pro einzelnes Rind.
    [0003] Im US-Patent 4 585 770 diskutieren Frehet et al. Verbindungen wie z.B. Zilpaterol, die von einer Gattung umfasst werden, die als 6-Amino-7-Hydroxy-4,5,6,7-Tetrahydro-lmidazo[4,5,1-jk][1]-Benzazepin-2-(1H)-Eins Derivate und deren Säure-Zugabesalze enthält.
    [0004] Im US-Patent 4,900,735 diskutiert Grandadam eine zootechnische Zusammensetzung, die Zilpaterol und dessen Säure-Zugabesalze umfasst. Grossadam erklärt, dass eine solche Zusammensetzung im Allgemeinen verwendet werden kann, um das Gewicht von Rindern, Schweinen, Schafen und Geflügel zu erhöhen.
    [0005] In den US-Patenten 5 731 028 und 5 847 124 diskutieren Chevremont et al. kristallisiertes wasserfreies Zilpate-rolhydrochlorid und insbesondere kristallisiertes wasserfreies Zilpaterolhydrochlorid, worin weniger als 5% der Kristalle eine Grösse von weniger als 15 μm aufweisen und mindestens 95% der Kristalle eine Grösse von weniger als 250 μm aufweisen. Laut Chevremont et al. können solche Kristalle in das Tierfutter aufgenommen werden, um das Körpergewicht und die Fleischqualität zu erhöhen. Chevremont et al. stellen Verfahren zur Herstellung solcher Kristalle zur Verfügung und diskutieren über die Verwendung der Kristalle zur Herstellung von tierischen Vormischungen, bei denen die Kristalle an einem Maiskolbenträger mit einer grösseren Partikelgrösse gesichert sind.
    [0006] WO 2013/171 330 offenbart ein Verfahren zur Leistungssteigerung von Masthühnern mit Zilpaterol-haltigem Futter.
    [0007] WO 2014/140 237 offenbart ein Verfahren zur Verbesserung der Effizienz der Rindfleischproduktion mit Rindern, das die Verfütterung von Zilpaterol an die Tiere umfasst.
    [0008] EP 0 197 188 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer nicht staubigen Mischung aus Futter oder Mehlen mit Zusatzstoffen zur Verwendung bei der Futtermittelherstellung und/oder zur Tierernährung. Insbesondere beinhaltet das Verfahren das Mischen des Futters oder Mehls mit einem nichtionischen, physiologisch verträglichen Tensid, wie beispielsweise Estern von Propylenglykol. Als Beispiel für den Wirkstoff wird Carbadox verwendet. Zilpaterol wird nicht erwähnt.
    [0009] Ractopaminhydrochlorid wird von Elanco Animal Health unter der Marke Optaflexx® vertrieben. Es ist in den USA zugelassen, um die Rate der Gewichtszunahme zu erhöhen und die Futtereffizienz bei Rindern zu verbessern, die in den letzten 28 bis 42 Tagen in der Schlachthalle gefüttert werden. Die zugelassene Zugabedosis von Ractopaminhydrochlorid beträgt 10 bis 30 ppm (siehe Freedom of Information Summary for NADA 141-221, genehmigt am 13. Juni 2003).
    [0010] Eine bevorzugte Tierfutter-Vormischung umfasst Zilpaterol oder ein Salz davon im Bereich von 0,5 bis 2,0%, weiteres Propylenglykol im Bereich von 5-10% und einen festen Träger. In einerweiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Vormischung für Tierfutter ferner Wasser im Bereich von 1-4%. In einer weiteren Ausführungsform wird das Zilpaterol als Zilpaterol HCl angewendet. Propylenglykol hat eine konservierende Wirkung und ist auch ein Inhibitor für das Wachstum von Pilzen und/oder Bakterien.
    [0011] In der US-Patentanmeldung 2015/209 416 A1 wird ein Verfahren offenbart und beansprucht, bei dem ein Wachstumsförderer in Kombination mit einer Zusammensetzung verabreicht wird, die Silica, Mineralerde und Mannan, ein pflanzliches Polysaccharid mit linearem Polymer aus Zucker-Mannose, das als Zuckerspeicher dient, enthält. In diesem Dokument werden sehr viele Beispiele für Versuche an verschiedenen Tierarten mit einer Vielzahl von Substanzen, darunter auch Zilpaterol, offenbart. Die Grundidee ist es, den Wachstumsförderer in flüssiger Form zu verabreichen. Und so heisst es in «[0014] Zilpaterol kann mit jeder effektiven Methode verabreicht werden, wird aber typischerweise oral verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird Zilpaterol den Tieren im Trinkwasser zugesetzt. In anderen Ausführungsformen wird Zilpaterol dem Tierfutter zugesetzt.» Und in «[0017] Geeignete orale Darreichungsformen sind z.B. feste Darreichungsformen ... und flüssige Darreichungsformen (z.B. Lösungen, Suspensionen, Sirupe, etc.) ... Flüssige Zusammensetzungen bestehen in der Regel aus einem Lösungsmittel, z.B. Wasser oder einer wässrigen Lösung, z.B. einem Puffer. Das Lösungsmittel weist vorzugsweise ausreichende chemische Eigenschaften und Mengen auf, um die Zilpaterolzusammen-setzungen bei normalen Lagertemperaturen, z.B. Umgebungstemperaturen, solubilisiert zu halten. In einigen Fällen kann die Zilpaterol-Zusammensetzung ein oder mehrere Konservierungsmittel umfassen.» Und weiter in «[0019]: Zilpaterolhy-drochlorid kann auch Flüssigkeiten zugesetzt werden, typischerweise innerhalb eines pH-Wertes von 3,5 bis 7,5, wie z.B. Flüssigfutterzusätzen.» [0012] US 2012/058 189 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Zilpaterolsalz. Die Partikelgrösse dieses Salzes liegt zwischen 15 μm und 300 μm, in den meisten Fällen bei 200 μm. Wassermoleküle haben einen Durchmesser von 0,28 Nanometern, wobei 200 μm im Vergleich dazu 200 000 Nanometer entsprechen. Gemäss diesem Dokument wird der Zilpaterolhydrochloridlösung ein Tensid, z.B. Polysorbat, zugesetzt. In [0109] heisst es: «Diese Spezifikation beschreibt die Verwendung der Erfindung zur Herstellung von kristallinem Zilpaterolhydrochlorid. Die Prinzipien in der Diskussion sind jedoch im Allgemeinen anpassungsfähig für die Herstellung anderer Zilpaterolsalze, insbesondere Säureadditionssalze. Ein bestimmtes Salz kann aufgrund einer oder mehrerer seiner chemischen oder physikalischen Eigenschaften gegenüber anderen Salzen vorteilhaft sein, so wie z.B. die Stabilität bei unterschiedlichen Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten oder eine wünschenswerte Löslichkeit in Wasser, Öl oder anderen Lösungsmitteln.» Die Zusammensetzung wird den vorgesehenen Empfängertieren im Trinkwasser zugesetzt... Im Wesentlichen wird Folgendes beansprucht: Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Zilpaterolsalzes, worin das Verfahren das Bilden einer Mischung durch Kombinieren eines oberflächenaktiven Mittels mit Wasser und einem Zilpaterolsalz umfasst, worin das Verfahren ferner das Zugeben der Mischung mit kristallinen Zilpaterolhydrochloridtrihydratkristallen nach Absenken der Temperatur umfasst.
    [0013] In WO 2017/013 167, die vielleicht den nächstliegenden Stand der Technik bildet, wird eine Lösung für das gleiche grundlegende Problem wie mit der vorliegenden Anwendung gesucht. Darin steht: «Um diesen Bereich zu erreichen, sind eine Reihe von Herstellungsschritten erforderlich. Es ist kostspielig, die API nach diesen Anforderungen herzustellen. Das Zilpaterol HCl wird dann zu einem fertigen Produkt (Premix) formuliert, indem einem festen Träger eine feste API zugesetzt wird, die mit Hilfsstoffen behandelt wird, die dazu bestimmt sind, das Medikament physisch an den Träger zu binden, wobei die feste API in den Hilfsstoffen in einer Suspension vorliegt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass es teuer ist, da für den Umgang mit festem Zilpaterol HCl die nötige Sicherheit geboten werden muss und wegen des Staubes, der dabei entstehen kann. Der Prozess braucht auch Zeit, um abgeschlossen zu werden. Ein weiterer Nachteil dieser bestehenden Formulierung ist, dass sie sich bei Konzentrationen von 4 ppm oder weniger nicht gleichmässig in das Futter einmischen lässt. Der aktuelle Herstellungsprozess war zwar für das aktuelle Produkt wirksam, das eine Zilpaterolkonzentration von 4,8% als Vormischung aufweist und zur Herstellung von Futtermitteln mit einer Zilpaterolkonzentration von 6,8 g/t Futtermitteln verwendet wird, was 7,5 ppm in der Trockenmasse entspricht, war jedoch nicht wirksam bei der Herstellung eines Vormischprodukts, das zur Herstellung eines Futters mit gleichmässiger Verteilung von Zilpaterol in einem Futtermittel in einer Konzentration von 4 ppm oder darunter verwendet werden könnte. Die relative Standardabweichung (RSD) von Futtermitteln, die aus einer Zilpaterol-Formulierung mit einer Zilpaterol-Konzentration von 4 ppm hergestellt und wie beschrieben hergestellt werden, beträgt 71,9%. Normalerweise sollte Futter einen RSD von weniger als 10% aufweisen.» [0014] Die offenbarte Lösung für das Grundproblem ist folgende: «Die Patentanmelder haben festgestellt, dass eine übersättigte Lösung von Zilpaterol verwendet werden kann, um ein Futtervormischprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften herzustellen, das auch ein medizinisches Futtermittel mit einer gleichmässigen Verteilung von Zilpaterol in Konzentrationen von 4 ppm oder weniger erzeugen kann. Zu den gewünschten physikalischen Eigenschaften gehören unter anderem, aber nicht beschränkt darauf, dass die Formulierung staubarm oder staubfrei ist, fliessfähig ist, wenig oder gar keinen Schimmelpilz und keine unerwünschten Gerüche aufweist. Die Verwendung einer übersättigten Lösung vermeidet einen Überschuss an Lösungsmittel/Flüssigkeit im Produkt und damit die Notwendigkeit der Trocknung des Materials und verhindert Klebrigkeit. Dies ermöglicht eine kostengünstigere und vereinfachte Methode zur Herstellung der Zilpaterol-Futtervormischung. Diese neue Formulierung befasst sich auch mit den Kosten für die Kontrolle der Partikelgrösse des Zilpaterols und behandelt Sicherheitsprobleme, indem sie den Einsatz von Pulver/Feststoff-Zilpaterol bei der Herstellung und Verwendung der fertigen Formulierung minimiert.» Aber schliesslich ist die Lösung nach Anspruch 1 «eine Tierfutter-Vormischung, die Zilpaterol oder ein Salz davon im Bereich von 0,5 bis 2,0 Gew.-%, Propylenglykol im Bereich von 5-10 Gew.-% und einen festen Träger umfasst» - vorzugsweise in Form von gemahlenen Maiskolben. Dies kann eine Zusammensetzung des Futters sein, die wie folgt offenbart wird: • 0,5-2,0% Zilpaterol HCl • 5-10% Propylenglykol • 1-4% Wasser • QS gefräster Maiskolben
    In noch einer weiteren Ausführungsform ist der feste Träger ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Maiskolben, Reisschalen, Zucker, Maltodextrinen, Zellulose oder deren Mischungen oder Maiskolben. Dieses Endprodukt ist ein Trockenprodukt, das dann dem Futter zugegeben wird. Eine flüssige Zilpaterol HCI-Lösung wird mit einer festen Trägersubstanz kombiniert und dieses trockene und feste wachstumsfördernde Produkt wird verkauft und vertrieben. Der Käufer fügt es hinzu, indem er dieses trockene und feste Produkt in das Futter mischt.
    [0015] US 2007/042 022 A1 bezieht sich auf eine löslich gemachte stabile flüssige Formulierung von Ractopamin oder Salzen davon. Ractopamin ist bekannt als Wachstumsförderer, der sich besonders für Schweine eignet. Ziel ist es, ein geeignetes Lösungsvermittler zu finden, das eine ausreichende Stabilität der Lösung sowie die erforderliche Löslichkeit gewährleistet. Dies wird durch eine Formulierung mit 5-30% Gew./Gew. Ractopamin und einem physiologisch akzeptablen Salz davon, mit 20 bis 90% Gew./Gew. eines flüssigen nichtionischen Co-Lösungsmittels aus polyethoxyliertem Sorbitan-Fettsäureester, polyethoxyliertem Pflanzenöl oder beidem, und 5 bis 75% Gew./Gew. Wasser erreicht.
    [0016] US 2006/100 284 A1 lehrt in: «[0005] Die kombinierte Verwendung von Ameisensäure und Kaliumsorbat führt zum Problem, dass eine der Komponenten flüssig und die andere fest ist. Es wäre wünschenswert, ein Mittel zur Bereitstellung eines flüssigen Produkts zu finden, das Ameisensäure und Sorbinsäure oder ein Sorbat enthält, das auch bei niedrigen Temperaturen im flüssigen Zustand abgegeben werden kann. Sorbat und Sorbinsäure sind in Ameisensäure so schwer löslich, dass eine effiziente Menge nicht aufgelöst werden kann. Im Wesentlichen geht es bei dieser Erfindung darum, ein flüssiges Produkt bereitzustellen, das auch bei niedrigen Temperaturen im flüssigen Zustand abgegeben werden kann, während gleichzeitig die wachstumsfördernde Wirkung insbesondere von Ameisensäure und Sorbat genutzt wird. Als Lösung für dieses Problem wurden flüssige Zusammensetzungen gefunden, die sowohl Sorbinsäure oder ein Sorbat als auch Ameisensäure als homogene Lösung enthalten. Als Lösung beansprucht das Dokument: Tierwachstumsfördernde Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine flüssige Lösung ist, die 1,1 bis 5 Gew.-% einer Sorbinsäure oder eines Sorbats, berechnet als Sorbinsäure, 45 bis 93 Gew.-% Ameisensäure und 5 bis 60 Gew.-% Propionsäure umfasst.
    [0017] DE 4 325 658 A1 offenbart schliesslich ein Verfahren zur Herstellung von Futtermitteln, bei dem pharmakologische Wirkstoffe in einer geeigneten galenischen Zusammensetzung einem physikalisch einwandfrei hergestellten Futtermittel zugesetzt werden. Es wird weder Zilpaterol noch ein Lösungsvermittler erwähnt.
    [0018] Diese Verfahren der Futtermittelaufbereitung nach dem Stand der Technik haben nach wie vor den Nachteil, dass sie teuer sind, weil sie zusätzliche Sicherheitsmassnahmen im Umgang mit festen Produkten mit Zilpaterol HCl erfordern und weil Staub entsteht. Typischerweise nimmt ein Arbeiter einen Plastikbeutel mit z.B. einigen oder mehreren 100 Gramm des festen wachstumsfördernden Produktes und giesst das von Hand in einen kleinen Mischer, um eine gemischte Menge von z.B. 20-30 kg Mais bereitzustellen. Anschliessend giesst er die erhaltene Mischung in den grossen Futtermischer, der ca. 10 bis 15 Tonnen Futter enthalten kann. Dieser Prozess kann für die Arbeiter gefährlich sein. Schliesslich enthält das wachstumsfördernde Produkt einen adrenergen β-2-Agonisten, der in den Körper des Arbeiters gelangen kann, obwohl er eine Schutzbrille und eine Staubmaske trägt. Aber wenn sie z.B. bloss eine winzige Menge in eine offene Wunde gelangt, nur ein Körnchen des Produkts in die Blutbahn gelangt, kann das gefährlich sein. Das übliche Verfahren zur Herstellung des Futters ist daher nicht frei von Gefahren für die Arbeiter. Darüber hinaus dauert es auch, bis der Vorbereitungsprozess abgeschlossen ist. Ein weiterer Nachteil bestehender Formulierungen besteht darin, dass sie sich bei Konzentrationen von oder unter 4 ppm nicht perfekt homogen in das Futter einmischen lassen. Der aktuelle Herstellungsprozess ist zwar für die aktuellen Produkte wirksam, die eine Zilpaterol-Konzentration von 4,8% als Vormischung aufweisen und zur Herstellung von Futtermitteln mit einer typischen Zilpaterol-Konzentration von 6,8 g/t Frischfutter verwendet werden, was 7,5 ppm in der Trockenmasse entspricht, was jedoch bei der Herstellung des Vormischprodukts nicht wirksam ist. Es ist schwierig, ein Futter mit einer gleichmässigen Verteilung von Zilpaterol in einem Futtermittel in Konzentrationen von 4 ppm oder darunter herzustellen. Die relative Standardabweichung (RSD) von Futtermitteln, die aus einer Zilpaterol-Formulierung mit einer Zilpaterolkonzentration von 4 ppm hergestellt und wie beschrieben hergestellt werden, beträgt 71,9%. Typischerweise sollte Futter einen RSD von weniger als 10% aufweisen. Darüber hinaus neigen medizinische Vormischungen bei längerer Lagerung zur Bildung von oder Klumpen. Eine mögliche Lösung wäre die Verdampfung der überschüssigen Feuchtigkeit durch Wärme und/oder Druck. Dies würde jedoch die Kosten und die Zeit für die Herstellung des Produkts erhöhen. In keinem der oben genannten verschiedenen Dokumente zum Stand der Technik werden sehr spezielle und geeignete Lösungsvermittler angegeben und offenbart.
    [0019] Ziel dieser Erfindung ist es daher, ein verbessertes wachstumsförderndes Produkt anzubieten, das eine einfachere Handhabung, eine homogenere Verteilung im Futtermittel und eine bessere und wirtschaftlichere Anwendungsweise sowie eine zuverlässigere orale Verabreichung an Tiere ermöglicht. Darüber hinaus ist es das Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen wachstumsfördernden Produkts und seiner Verwendung bereitzustellen.
    [0020] Dieses Ziel wird durch ein wachstumsförderndes Produkt für Haustiere erreicht, das oral mit festem Futter oder im Trinkwasser verabreichbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass das wachstumsfördernde Produkt durch einen oder mehrere der folgenden Lösungsvermittler solubilisiert wird: • Propylenglykol • Polyethylenglykol (PEG) • Pyrrolidon • N-Methylpyrrolidon (NMP) • Dimethylsulfoxid (DMSO) • Alkohole und das Produkt somit in eine flüssige Substanz umgewandelt wird, und das wachstumsfördemde Produkt weiterhin ein gemischtes Konservierungsmittel enthalten kann, das aus einer oder mehreren der folgenden Auswahlen besteht: • E216, d.h. Propylparaben = Propyl-4-hydroxybenzoat • E218, das heisst Methylparaben = Natriumpropyl-p-Hydroxybenzoat • E223, das ist Natriummetabisulfit. • E280, also Propionsäure, als antimikrobielles und antioxidatives Mittel. • E297, das ist Fumarsäure. • - Benzylalkohol • -Ascorbinsäure und das Produkt sich eignet zum Mischen in festes Futter oder Trinkwasser eignet und für eine homogene und feine Verteilung im festen Futter oder in einer Lösung im Trinkwasser der zu fütternden Tiere sorgt.
    [0021] Dieses Verfahren und Produkt wird im Folgenden exemplarisch in Bezug auf die Figuren näher beschrieben. Diese zeigen:
    Fig. 1: Eine Vorrichtung zum Dosieren des flüssigen wachstumsfördernden Produkts in einen Wasserstrom;
    Fig. 2: Der Bypass der Vorrichtung mit einem Magneten für ihre Steuerung.
    [0022] Dieses wachstumsfördernde Produkt für Haustiere kann oral mit festem Futter oder im Trinkwasser verabreicht werden. Zu diesem Zweck wird eine wachstumsfördernde Substanz durch ein Solubilisierungsmittel solubilisiert und somit in eine flüssige Substanz oder ein flüssiges Produkt umgewandelt, die homogen und fein zu festem Futter oder homogen und fein zu Trinkwasser der zu fütternden Tiere mischbar ist. Darüber hinaus kann dieses Produkt z.B. eines oder mehrere der folgenden Lösungsvermittler enthalten: • - Propylenglykol • - Plyethylenglykol (PEG) • - Pyrrolidon • - N-Methylpyrrolidon (NMP) • -DMSO • -Alkohole
    Propylenglykol ist ein bevorzugtes Lösungsmittel, aber eine Reihe anderer nichtwässriger Lösungsmittel oder eine Kombination aus nichtwässrigem Lösungsmittel und Wasserlösungsmittel können mit Propylenglykol, das den flüssigen Hauptbestandteil umfasst, verwendet werden.
    [0023] Das wachstumsfördernde Produkt kann weiterhin ein oder mehrere Konservierungsmittel und/oder Antioxidantien enthalten, die dem wachstumsfördernden Produkt beigemischt werden. Geeignete Beispiele für Konservierungsmittel sind die folgenden: • - E216, d.h. Propylparaben = Propyl-4-Hydroxybenzoat • - E218, das heisst Methylparaben = Natriumpropyl-p-Hydroxybenzoat - E223, das ist Natriummetabisulfit • - E270, d.h. Milchsäure als Säuerungsmittel • - E280, d.h. Propionsäure als antimikrobielles und antioxidatives Mittel • - E297, das ist Fumarsäure • - Benzylalkohol • Ascorbinsäure [0024] Das wachstumsfördernde Produkt kann, wenn es auf Beta2-Agonisten (2-Agonisten) basiert, einen oder mehrere dieser Substanzen enthalten: • - Clenbuterol oder eines seiner Salze • - Isoproterenol oder eines seiner Salze • - Cimaterol oder eines seiner Salze • Ractopamin oder eines seiner Salze • - Salbutamol oder eines, wenn seine Salze • - Zilpaterol oder eines seiner Salze • - Zilpaterol HCl [0025] Sollte das wachstumsfördernde Produkt eine antimikrobielle Wirkung haben, sind die folgenden Substanzen geeignet: • Chlortetracyclin • Zink-Bacitracin • Flavophospholipol • Monensin • Lasalocid • Tylosin • Salinomycin • Virginiamycin [0026] Enthält das wachstumsfördernde Produkt ein Steroid als wachstumsfördernde Substanz, ist es geeignet, wenn es auch eine oder mehrere der folgenden Substanzen enthält: • Östrogene Wirkstoffe • Gestagenwirkstoffe • Androgene Wirkstoffe [0027] Das wachstumsfördernde Produkt kann darüber hinaus einen oder mehrere der folgenden Stoffe enthalten: • - ein Wachstumshormon • - eine Reihe von Wachstumshormonen • - Somatotropin [0028] Gemäss dem besonderen Verfahren zur Herstellung eines solchen wachstumsfördernden Produktes für Haustiere wird die wachstumsfördernde Substanz oder eines ihrer Salze in einen Lösungsvermittler eingemischt, um eine Flüssigkeit zu erhalten, die in festes Tierfutter gemischt und dispergiert oder in Trinkwasser gelöst werden kann. Z.B. kann Zilpaterol oder eines seiner Salze in einem Lösungsvermittler ohne Zugabe von Wasser gelöst werden, und dann kann das erhaltene Produkt gemischt und in das feste Tierfutter oder Trinkwasser dispergiert werden. Insbesondere werden Zilpaterol oder eines seiner Salze mit einem Lösungsvermittler und Wasser vermischt, wobei der Anteil des Lösungsvermittlers in dieser Mischung im Bereich von 1% bis 99% liegt.
    [0029] Die erhaltenen wachstumsfördernden Produkte werden vorteilhaft verabreicht, indem das Produkt in festes Futter gesprüht und homogen mit diesem Futter gemischt wird, z.B. in einem Futtermischer, der üblicherweise zur Herstellung einer TMR (Gesamtmischration) für Tiere in Intensivproduktionssystemen verwendet wird. Alternativ kann die orale Verabreichung des wachstumsfördernden Produkts erreicht werden, indem das flüssige Produkt dem Trinkwasser zugesetzt und mit diesem Wasser vermischt wird, das dann als Trinkwasser für die Tiere bereitgestellt wird. Es ist auch möglich, das flüssige Produkt mit einer variablen Wassermenge zu mischen, bevor die erhaltene Mischung in die Zufuhr oder das Wasser gemischt wird, um die Homogenität der endgültigen Zufuhr oder des Wassers zu erhöhen. Schliesslich kann das flüssige wachstumsfördernde Produkt dosiert werden, indem das Produkt mit einem Dosiersystem mit Wasser oder mit einer Vormischung gemischt wird, bevor das Endprodukt wie in [0024] beschrieben in festes Futter oder Wasser gemischt wird.
    [0030] Das Mischen des flüssigen wachstumsfördernden Produkts mit Wasser vor der Zugabe zum festen Futter kann manuell erfolgen, und auch das endgültige Mischen in das Futterverhältnis kann ebenfalls manuell erfolgen. Viele Landwirte halten es immer noch für zu fehleranfällig und ziehen es vor, die richtige Menge manuell zu messen, sie mit z.B. 20 Litern Wasser zu mischen und dann von Hand in den Futtermischer zu geben. Dieses Mischen und Zugeben kann jedoch von einer bestimmten Vorrichtung durchgeführt werden, die in Fig. 1 dargestellt ist. Das flüssige wachstumsfördernde Produkt 1 ist im Behälter 2 enthalten. Ein flexibler Schlauch 3 erstreckt sich vom Boden dieses Behälters 2 zu einer Dosiervorrichtung 4, durch die ein Wasserstrom gepumpt wird, in Fig. 1 im Uhrzeigersinn. Das Wasser kommt aus einer Wasserleitung mit ausreichendem Druck oder wird von einer Elektropumpe 6 gepumpt und fliesst dann durch den Wasserzähler 5 in die Dosiervorrichtung 4, hier als Beispiel der Marke Dosatron von Dosatron International. Inc., Rue Pascal, F-33370 Tresses, Frankreich. Dosatron ist eine Lösung zum genauen Dosieren eines flüssigen oder löslichen Konzentrats in Wasser, z.B. Säure, und zum Herstellen einer «wässrigen Lösung», oder sogar zum Dosieren und Mischen anderer Flüssigkeiten. Diese Dosiervorrichtung 4 saugt durch die Kraft des Wasserstrahls eine fein und genau dosierbare Menge des flüssigen wachstumsfördernden Produkts 1 in den Wasserstrahl. Das Gemisch strömt dann über das Rohr 9, das mit einem magnetgetriebenen Ventil 10 ausgestattet ist, das den Bypass elektrisch schliessen oder öffnen kann, um die Menge an wasserwachstumsfördernder Wirkstoffmischung, die dem Zulauf zugegeben wird, automatisch zu regeln. Der Solenoid 10 kann durch das Rohr 7 umgangen werden, wenn der manuelle Bypass-Schalter 8 geöffnet wird. Durch diese Anordnung kann eine Dosierung auch bei einem Ausfall der elektrischen Energieversorgung, nämlich ohne den Solenoid, durchgeführt werden. Anstelle des Mischens mit einem fortschrittlichen Dosiersystem, z.B. mit Dosatron, kann das Präparat auch mit anderen Dosiertechnologien oder von Hand oder in einem Wassertank gemischt werden, bevor das Gemisch aus dem wachstumsfördernden Mittel und Wasser dem Futter zugegeben wird. Der Grund, es zuerst mit Wasser zu mischen, ist die Verbesserung der Verteilung und der Homogenität im Futter. Durch diese Vorverdünnung ist es einfacher, eine homogene Mischung im Futter zu erhalten, als durch direkte Zugabe des kleinen Volumens von 50-150 ml des Produkts zu einer Tonne Futter. Im Idealfall wird das Volumen auf 5-30 Liter pro Tonne Futter erhöht, das sehr homogen zugegeben und in das Futter gemischt werden kann. Das gesamte Gerät kann über eine programmierbare elektronische Steuereinheit gesteuert werden (nicht dargestellt). Die Leistung der Pumpe 6, die Dosierung der Dosiervorrichtung 4 und das Magnetventils 10 können durch die Steuereinheit gesteuert werden, die auch die Daten des Wasserzählers 5 empfängt. Dadurch kann eine gleichmässige und sehr homogene Mischung aus dem flüssigen wachstumsfördernden Produkt mit Wasser hergestellt werden. Das Gemisch kann dann in einem Futtermischer auf das Futter gesprüht werden.
    [0031] In Fig. 4 ist das Bypassrohr 9 neben dem normalen Rohr 7 mit seinem Magnetventil 10 dargestellt. Wenn das Ventil 8 in der Direktleitung 7 geschlossen ist, regelt das Magnetventil 10 den Durchfluss in der Bypassleitung 9 und somit kann der Gemischaustrag über das Steuergerät geregelt werden. Das ausgetragene Gemisch wird über das Endrohr 11 zu einem Futtermischer (nicht dargestellt) geleitet, in dem das feste Futter enthalten ist. In dem Futtermischer wird die fertig vorbereitete Lösung durch ein oder mehrere Auslässe direkt auf das Futter im Futtermischer getropft und sorgt für eine homogene Dispersion. Ein Sprühen über Düsen wird verhindert, um zu verhindern, dass die flüssige Lösung in die Luft verdampft. Vielmehr erzeugen die Auslässe nur einen tropfenden Flüssigkeitsstrom in den Zulauf.
    [0032] [0032] Wie vorstehend erwähnt kann die wässrige Lösung des wachstumsfördernden Produkts dann je nach gewünschter Futtermittelmenge direkt als flüssige Lösung dem festen Tierfutter zugesetzt werden. So sind z.B. gemahlene Maiskolben ein bevorzugter Träger. Es können auch andere trockene Träger verwendet werden, einschliesslich Reishül sen und andere Kornmaterialien mit guten Absorptionseigenschaften. Andere Träger wie Zucker/Maltodextrine, Zellulosen usw. können alternativ verwendet werden, sofern sie ähnliche absorbierende Eigenschaften aufweisen. Es ist auch möglich, eine Kombination dieser Träger zu verwenden. Die Wahl der Träger wird durch ihre adsorptiven Eigenschaften und die physikalischen Eigenschaften bestimmt, um eine homogene Vermischung mit Getreide oder anderen konventionellen Futtermitteln zu ermöglichen und so ein medizinisches Futtermittel zu bilden.
    [0033] Als nicht einschränkendes Beispiel sollen etwa 0,15 mg reines Zilpateriol HCl pro kg Körpergewicht eines bestimmten Tieres und Tag zugeführt werden. Für Schafe bedeutet dies etwa 70 ml der flüssigen wachstumsfördernden Flüssigkeit pro Tonne Futter und für Rindfleisch etwa 125 ml pro Tonne Futter. Diese Mengen können je nach täglicher Futteraufnahme, der Tierrasse, der Art (z.B. Rind, Schaf, Schwein oder Geflügel) und anderen Umständen variieren. Es ist eine Herausforderung, das Futter so aufzubereiten, dass für ein 500 kg schweres Tier, z.B. nur 75 mg Zilpateriol HCl, zuverlässig in den 13 kg = 13 000 000 mg Festfutter enthalten sind, die das Tier pro Tag frisst. Daher sind in diesem Beispiel nur 0,00057% des Futtergewichts das eigentliche Zilpateriol HCl.
    [0034] Abhängig davon, welche Art von Futtermittel verwendet wird und von der Trockensubstanz dieses Futtermittels, kann eine entsprechende Menge dieses flüssigen wachstumsfördernden Produkts in das Futter gemischt werden. Es gibt konventionelle Mischer, die für diesen Mischprozess eingesetzt werden können. Diese Mischer verfügen üblicherweise über eine oder mehrere rotierende, horizontale oder vertikale Schnecken mit Mischmessern und grosse Mengen an Futter können in solchen Mischern gemischt werden, z.B. Einzelstücke von 500 kg Heuballen oder andere feste Futtermittel wie Molassenmehl, Getreide, Gras usw. können dem Mischer zusammen mit anderen Zutaten zugegeben werden. Je nach Bedarf können Vitaminmischungen, Zucker, Maltodextrine, Zellulosen zugesetzt werden und schliesslich wird das flüssige Produkt, das z.B. das Zilpateriol HCl oder andere wachstumsfördernde Mittel enthält, in den laufenden Futtermischer eingeträufelt, wodurch eine homogene Mischung und Dispersion des Produkts in die Gesamtheit des enthaltenen Futters gewährleistet ist. Verschiedene Modelle von häufig verwendeten Futtermischern können Futtermittel von einigen hundert Kilogramm bis zu vielen Tonnen pro Ladung mischen.
    [0035] [0035] Der Bedarf an Trockensubstanz im Futter ist von Tierart zu Tierart unterschiedlich. Feedlot-Rinder fressen typischerweise ca. 2,6% ihres Körpergewichts an Trockenfuttermitteln pro Tag, während Feedlot-Schafe ca. 4,5% fressen. Grundsätzlich gilt: Je kleiner die Tierart ist, desto höher ist dieser Prozentsatz.
    [0036] Kleinere kommerzielle Mastbetriebe (in Südafrika) können 1000 bis 1500 Rinder in drei Zyklen pro Jahr laufen durchmästen, d.h. 3000 bis 4500 Tiere pro Jahr zur Schlachtreife bringen. Es gibt auch einige Betriebe, die mehrere 10Ό00 Rinder gleichzeitig halten. In der Regel befinden sich (in Südafrika) etwa 100 bis 150 Rinder in einem einzigen Mastbetrieb. Die Futtertröge können viele 100 Meter lang sein. Es ist klar, dass sie von einer bestimmten Zuführmaschine befüllt werden müssen, die entlang der Futtertröge gefahren wird. Sobald das flüssigkeitswachstumsfördernde Produkt vollständig und homogen in das feste Futtermittel eingemischt ist, kann die TMR (Gesamtmischration) in einem kontinuierlichen Strom aus dem Mischwagen oder von einem Lieferwagen in die Futtertröge ausgetragen werden, während die Futtermaschine entlang des Futtertroges gefahren wird. Diese beschriebene Vorbereitung des Futters gewährleistet eine homogene Verteilung der tatsächlich sehr kleinen Menge an wachstumsförderndem Produkt unter der grossen Menge an Futter.
    [0037] Andere Additive können entweder in der Lösungsphase des wachstumsfördernden Produkts oder als fester Träger enthalten sein, einschliesslich Farbstoffe, Konservierungsmittel, Puffer, Gleitmittel, Stabilisatoren, Kristallisationshemmer. Ein Beispiel für einen Kristallisationshemmer ist Polyvinylpyrrolidon (PVP). Das medikamentöse Futtermittel, das mit der Futtervormischung nach der aktuellen Erfindung hergestellt wird, ist besonders nützlich, um das Wachstum von fleischproduzierenden Tieren zu verbessern, wie z.B. Rindern, insbesondere zur Erzeugung von Rindfleisch in einem Mastbetrieb, oder für Schafe verschiedener Rassen in einem Mastbetrieb, sowie für Schweine und Geflügel, insbesondere von Masthühnern.
    [0038] Durch die Verwendung der vorgestellten Methode für die Herstellung und endgültige orale Verabreichung dieses Produkts ist kein physischer Kontakt des Produkts mit den Personen, die es herstellen und hinzufügen, möglich. Das flüssige Produkt wird aufbereitet und dem Futter in einem bestimmten, immer konstanten Verhältnis und vollautomatisch zugegeben. Dies erhöht die Sicherheit der mit dem Produkt arbeitenden Personen und erleichtert die Verwaltung. Ausserdem erhalten die Tiere ihre genaue Ration, weil das Produkt gleichmässig im Futter verteilt ist.
    Description [0001] Growth promoters are natural or synthetically produced substances that promote the growth and, in particular, the muscle growth of animals such as cattle, sheep, pigs, poultry and other domestic animals. For example, zilpaterol is a known adrenergic β-2 agonist, which in structure corresponds to this formula:
    The lUPAC name for zilpaterol is 4,5,6,7-tetrahydro-7-hydroxy-6- (isopropylamino) imidazo [4,5,1-jk] - [1] benzazepine-2 (1H) -one. The name in Chemical Abstracts for Zilpaterol is 4) 5,6,7-Tetrahydro-7-hydroxy-6 - [(1-methyl-ethyl-ethyl) -amino] -imidazo [4,5,1-jk] [1] Benzazepin2 (1H) -one. For example, Zilpaterol hydrochloride is marketed by Merck Animal Health under the trademark 10 ZILMAX®. It is approved in the US for increased weight gain, improved feed efficiency and increased carcass fineness in cattle fed separately in the last 20 to 40 days before slaughter.
    The approved containing dose of ZiIpaterol hydrochloride is 6.8 grams / ton (7.5 ppm) in feeds (see Freedom of Information Summary for NADA 141-258, approved 10 August 2006). However, this dose varies depending on the food intake of the animals. At least the use of 0.15 mg / kg BM is generally recommended and this is practiced accordingly. The 0.15 mg / kg BM lead to the recommended 60-90 mg per single cow.
    U.S. Patent 4,585,770 Frehet et al. Compounds, such as zilpaterol, which are included in a genus known as 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5,1-jk] [1] -benzazepine-2 (1H) -A derivatives and their acid addition salts.
    In U.S. Patent 4,900,735, Grandadam discusses a zootechnical composition comprising zilpaterol and its acid addition salts. Grossadam explains that such a composition can generally be used to increase the weight of cattle, swine, sheep and poultry.
    In U.S. Patents 5,731,028 and 5,847,124, Chevremont et al. crystallized anhydrous ciliate-rolhydrochlorid and in particular crystallized anhydrous Zilpaterolhydrochlorid, wherein less than 5% of the crystals have a size of less than 15 microns and at least 95% of the crystals have a size of less than 250 microns. According to Chevremont et al. For example, such crystals can be incorporated into the animal feed to increase body weight and meat quality. Chevremont et al. provide methods for making such crystals and discussing the use of the crystals to prepare animal premixes in which the crystals are secured to a corncob carrier having a larger particle size.
    WO 2013/171 330 discloses a method for increasing the performance of broiler chickens with Zilpaterol-containing feed.
    WO 2014/140237 discloses a method of improving the efficiency of bovine beef production comprising feeding zilpaterol to the animals.
    EP 0 197 188 describes a process for producing a non-dusty mixture of feed or flours with additives for use in feed production and / or for animal nutrition. In particular, the method involves mixing the feed or flour with a nonionic, physiologically acceptable surfactant, such as esters of propylene glycol. As an example of the active ingredient Carbadox is used. Zilpaterol is not mentioned.
    Ractopamine hydrochloride is marketed by Elanco Animal Health under the trademark Optaflexx®. It is approved in the US to increase the rate of weight gain and feed efficiency in cattle fed at the slaughterhouse over the last 28 to 42 days. The approved dose of ractopamine hydrochloride is 10 to 30 ppm (see Freedom of Information Summary for NADA 141-221, approved on 13 June 2003).
    A preferred animal feed premix comprises zilpaterol or a salt thereof in the range of 0.5 to 2.0%, further propylene glycol in the range of 5-10% and a solid carrier. In another preferred embodiment, the animal feed premix further comprises water in the range of 1-4%. In another embodiment, the Zilpaterol is used as Zilpaterol HCl. Propylene glycol has a preservative effect and is also an inhibitor of the growth of fungi and / or bacteria.
    US Patent Application 2015/209 416 A1 discloses and claims a method in which a growth promoter is administered in combination with a composition comprising silica, mineral earth and mannan, a plant polysaccharide with linear polymer of sugar-mannose, which serves as a sugar storage contains. This document discloses a great many examples of experiments in various animal species with a variety of substances, including zilpaterol. The basic idea is to administer the growth promoter in liquid form. And so it is said in "Zilpaterol can be administered by any effective method, but is typically administered orally. In some embodiments, zilpaterol is added to the animals in the drinking water. In other embodiments, Zilpaterol is added to the animal feed. "And in" Suitable oral dosage forms include solid dosage forms ... and liquid dosage forms (eg solutions, suspensions, syrups, etc.) ... Liquid compositions are usually made a solvent, eg water or an aqueous solution, eg a buffer. The solvent preferably has sufficient chemical properties and amounts to keep the caterpillar compositions solubilized at normal storage temperatures, eg, ambient temperatures. In some cases, the zilpaterol composition may include one or more preservatives. "And further in: Zilpaterol hydrochloride may also be added to liquids, typically within a pH of 3.5 to 7.5, such as liquid feed additives US 2012/058189 A1 discloses a process for the preparation of crystalline cilpaterol salt. The particle size of this salt is between 15 microns and 300 microns, in most cases at 200 microns. Water molecules have a diameter of 0.28 nanometers, with 200 microns corresponding to 200 000 nanometers. According to this document, a surfactant, eg polysorbate, is added to the cilpaterol hydrochloride solution. In: "This specification describes the use of the invention for the preparation of crystalline cilpaterol hydrochloride. However, the principles in discussion are generally adaptable to the preparation of other caterpaterol salts, especially acid addition salts. A particular salt may be advantageous over other salts because of one or more of its chemical or physical properties, such as stability at different temperatures and humidities, or desirable solubility in water, oil, or other solvents. "The composition becomes the intended recipient animal in the drinking water Essentially the following is claimed: A process for the preparation of a crystalline cilpaterol salt, the process comprising forming a mixture by combining a surfactant with water and a cilpaterol salt, wherein the process further comprises adding the mixture with crystalline cilpaterol hydrochloride trihydrate crystals after lowering the Temperature includes.
    In WO 2017/013 167, which perhaps constitutes the closest prior art, a solution is sought for the same fundamental problem as with the present application. It says: "To reach this area, a series of manufacturing steps are required. It's expensive to make the API to these requirements. The cilpaterol HCl is then formulated into a finished product (premix) by adding to a solid carrier a solid API which is treated with excipients intended to physically bind the drug to the carrier, the solid API being incorporated into the carrier Excipients in suspension. This method has the disadvantage that it is expensive, since the handling of solid Zilpaterol HCl the necessary security must be provided and because of the dust that may be produced. The process also takes time to complete. Another disadvantage of this existing formulation is that it can not be evenly mixed into the feed at concentrations of 4 ppm or less. The current manufacturing process was effective for the current product, which has a zilpaterol concentration of 4.8% as a premix and is used to produce feed with a zilpaterol concentration of 6.8 g / t feed, which corresponds to 7.5 ppm in dry matter However, it was not effective in producing a premix product that could be used to produce a feed with uniform distribution of zilpaterol in a feed at a level of 4 ppm or below. The relative standard deviation (RSD) of feeds prepared from a Zilpaterol formulation with a cilpaterol concentration of 4 ppm and prepared as described is 71.9%. Normally, feed should have an RSD of less than 10%. "The disclosed solution to the basic problem is as follows:" The Applicants have found that a supersaturated solution of zilpaterol can be used to prepare a feed premix product having the desired physical properties which can also produce a medicated feed with an even distribution of zilpaterol in concentrations of 4 ppm or less. The desired physical properties include, but are not limited to, the formulation being low dust or dust free, flowable, having little or no mold, and no undesirable odors. The use of a supersaturated solution avoids excess solvent / liquid in the product and thus the need to dry the material and prevent stickiness. This allows for a more cost effective and simplified method of preparing the Zilpaterol feed premix. This new formulation also addresses the cost of controlling the particle size of cilpaterol and addresses safety issues by minimizing the use of powder / solid zilpaterol in the manufacture and use of the finished formulation. "But finally, the solution of claim 1" an animal feed premix comprising zilpaterol or a salt thereof in the range of 0.5 to 2.0% by weight, propylene glycol in the range of 5-10% by weight and a solid carrier "- preferably in the form of ground corncobs , This may be a composition of the feed which is disclosed as follows: 0.5-2.0% Zilpaterol HCl 5-10% Propylene Glycol 1-4% Water QS milled corn on the cob
    In yet another embodiment, the solid carrier is selected from the group consisting of corncob, rice husks, sugar, maltodextrins, cellulose or mixtures thereof or corncob. This end product is a dry product which is then added to the feed. A liquid Zilpaterol HCI solution is combined with a solid vehicle and this dry and solid growth-promoting product is sold and sold. The buyer adds it by mixing this dry and solid product into the feed.
    [0015] US 2007/042 022 A1 relates to a solubilized stable liquid formulation of ractopamine or salts thereof. Ractopamine is known as a growth promoter, which is particularly suitable for pigs. The aim is to find a suitable solubilizer, which ensures sufficient stability of the solution and the required solubility. This is achieved by formulation with 5-30% w / w. Ractopamine and a physiologically acceptable salt thereof, at 20 to 90% w / w. a liquid nonionic co-solvent of polyethoxylated sorbitan fatty acid ester, polyethoxylated vegetable oil or both, and 5 to 75% w / w. Water reached.
    US 2006/100284 A1 teaches: "The combined use of formic acid and potassium sorbate leads to the problem that one of the components is liquid and the other is solid. It would be desirable to find a means of providing a liquid product containing formic acid and sorbic acid or a sorbate which can be delivered even at low temperatures in the liquid state. Sorbate and sorbic acid are so sparingly soluble in formic acid that an efficient amount can not be dissolved. In essence, this invention is concerned with providing a liquid product which can be dispensed in the liquid state even at low temperatures, while at the same time utilizing the growth-promoting action of, in particular, formic acid and sorbate. As a solution to this problem, liquid compositions containing both sorbic acid or a sorbate and formic acid as a homogeneous solution have been found. As a solution, the document claims: animal growth-promoting composition, characterized in that it is a liquid solution containing 1.1 to 5 wt .-% of a sorbic acid or a sorbate, calculated as sorbic acid, 45 to 93 wt .-% of formic acid and 5 bis 60% by weight of propionic acid.
    Finally, DE 4 325 658 A1 discloses a process for the production of feedstuffs in which pharmacologically active substances in a suitable galenical composition are added to a feed which has been physically produced in a perfectly clean manner. Neither Zilpaterol nor a solubilizer is mentioned.
    These methods of feed preparation according to the prior art still have the disadvantage that they are expensive because they require additional safety measures in dealing with solid products with Zilpaterol HCl and because dust is produced. Typically, a worker takes a plastic bag containing, for example, several or several hundred grams of the solid growth promoting product and pour it by hand into a small mixer to provide a mixed amount of, for example, 20-30 kg of corn. He then pours the resulting mixture into the large feed mixer, which can contain about 10 to 15 tons of food. This process can be dangerous for the workers. Finally, the growth-promoting product contains an adrenergic β-2 agonist that can enter the worker's body despite wearing goggles and a dust mask. But if, for example, it only gets a tiny amount into an open wound, only a single particle of the product gets into the bloodstream, it can be dangerous. The usual method of producing the feed is therefore not free from hazards to the workers. In addition, it will take until the preparation process is completed. Another disadvantage of existing formulations is that they can not be perfectly homogeneously mixed into the feed at concentrations of or below 4 ppm. The current manufacturing process is effective for the current products, which have a 4.8% zilpaterol concentration as premix and are used to produce feed with a typical zilpaterol concentration of 6.8 g / t fresh feed, which is 7.5 ppm in dry matter, but this is not effective in the preparation of the premix product. It is difficult to produce a feed with an even distribution of zilpaterol in a feed in concentrations of 4 ppm or below. The relative standard deviation (RSD) of feed produced from a Zilpaterol formulation with a cilpaterol concentration of 4 ppm and prepared as described is 71.9%. Typically, feed should have an RSD of less than 10%. In addition, premixed medications tend to form clumps upon prolonged storage. A possible solution would be the evaporation of excess moisture by heat and / or pressure. However, this would increase the cost and time for manufacturing the product. None of the various prior art documents cited above disclose and disclose very specific and suitable solubilizers.
    The aim of this invention is therefore to provide an improved growth-promoting product, which allows easier handling, a more homogeneous distribution in the feed and a better and more economical way of use and a more reliable oral administration to animals. In addition, it is the object of this invention to provide a method of making such a growth promoting product and its use.
    This object is achieved by a pet growth-promoting product which is orally administrable with solid feed or in drinking water, characterized in that the growth-promoting product is solubilized by one or more of the following solubilizers: propylene glycol polyethylene glycol (PEG) Pyrrolidone • N-methylpyrrolidone (NMP) • dimethylsulfoxide (DMSO) • alcohols and the product is thus converted into a liquid substance and the growth-promoting product may further contain a mixed preservative consisting of one or more of the following: • E216, ie propylparaben = propyl-4-hydroxybenzoate • E218, ie methyl paraben = sodium propyl p-hydroxybenzoate • E223, that is sodium metabisulfite. • E280, propionic acid, as an antimicrobial and antioxidant. • E297, that's fumaric acid. • - Benzyl Alcohol • -Ascorbic Acid and the product is suitable for mixing into solid feed or drinking water and provides for a homogeneous and fine distribution in the solid feed or in a solution in the drinking water of the animals to be fed.
    This method and product will be described in more detail below by way of example with reference to the figures. These show:
    Fig. 1: A device for dosing the liquid growth-promoting product into a water stream;
    Fig. 2: The bypass of the device with a magnet for its control.
    This growth-promoting product for pets can be administered orally with solid feed or in drinking water. For this purpose, a growth-promoting substance is solubilized by a solubilizing agent and thus converted into a liquid substance or a liquid product which is miscible homogeneously and finely to solid feed or homogeneous and fine to drinking water of the animals to be fed. In addition, this product may contain, for example, one or more of the following solubilizers: propylene glycol Plyethylene glycol (PEG) pyrrolidone N-methylpyrrolidone (NMP) DMSO alcohols
    Propylene glycol is a preferred solvent, but a variety of other nonaqueous solvents or a combination of nonaqueous solvent and water solvent can be used with propylene glycol comprising the major liquid component.
    The growth-promoting product may further contain one or more preservatives and / or antioxidants admixed with the growth-promoting product. Suitable examples of preservatives are the following: • E216, ie propylparaben = propyl-4-hydroxybenzoate • E218, ie methyl paraben = sodium propyl p-hydroxybenzoate E223, that is sodium metabisulfite E270, ie lactic acid as acidifier E280 Propionic Acid as Antimicrobial and Antioxidant Agent E297, Fumaric Acid Benzyl Alcohol Ascorbic Acid The growth promoting product, when based on beta2-agonists (2-agonists), may contain one or more of these substances: Clenbuterol or one of its salts • - Isoproterenol or one of its salts • - Cimaterol or one of its salts • Ractopamine or one of its salts • - Salbutamol or one, if its salts • - Zilpaterol or one of its salts • - Zilpaterol HCl Should this be growth promoting products have antimicrobial activity, the following substances are suitable: • chlortetracycline • zinc bacitraci n • Flavophospholipol • Monensin • Lasalocid • Tylosin • Salinomycin • Virginiamycin If the growth-promoting product contains a steroid as a growth-promoting substance, it is suitable if it also contains one or more of the following substances: • estrogenic agents • progestational agents • androgenic agents [ 0027] The growth-promoting product may further comprise one or more of the following: • growth hormone • a series of growth hormones • somatotropin According to the particular method of producing such a growth-promoting pet product, the growth-promoting substance or their salts mixed into a solubilizer to obtain a liquid that can be mixed and dispersed in solid animal feed or dissolved in drinking water. For example, zilpaterol or one of its salts can be dissolved in a solubilizer without addition of water, and then the resulting product can be mixed and dispersed in the solid animal feed or drinking water. In particular, zilpaterol or one of its salts is mixed with a solubilizer and water, the proportion of the solubilizer in this mixture being in the range from 1% to 99%.
    The resulting growth-promoting products are advantageously administered by spraying the product into solid feed and mixing it homogeneously with this feed, for example in a feed mixer commonly used to produce a TMR (total mixed ration) for animals in intensive care systems. Alternatively, oral administration of the growth-promoting product may be achieved by adding the liquid product to the drinking water and mixing it with this water, which is then provided as drinking water for the animals. It is also possible to mix the liquid product with a variable amount of water before mixing the resulting mixture into the feed or water to increase the homogeneity of the final feed or water. Finally, the liquid growth promoting product can be dosed by mixing the product with a dosing system with water or with a masterbatch before mixing the final product into solid feed or water as described in [0024].
    The mixing of the liquid growth promoting product with water prior to the addition to the solid feed may be done manually, and also the final mixing into the feed ratio may also be done manually. Many farmers still consider it prone to error and prefer to manually measure the right amount, mix it with eg 20 liters of water and then hand into the feed mixer. However, this mixing and adding may be performed by a particular apparatus shown in FIG. The liquid growth-promoting product 1 is contained in the container 2. A flexible hose 3 extends from the bottom of this container 2 to a metering device 4, through which a stream of water is pumped in Fig. 1 in a clockwise direction. The water comes from a water line with sufficient pressure or is pumped by an electric pump 6 and then flows through the water meter 5 in the metering device 4, here as an example of Dosatron brand Dosatron International. Inc., Rue Pascal, F-33370 Tresses, France. Dosatron is a solution for precisely dosing a liquid or soluble concentrate in water, eg acid, and for making an "aqueous solution", or even for dosing and mixing other liquids. By means of the force of the water jet, this metering device 4 draws in a fine and precisely metered quantity of the liquid growth-promoting product 1 into the water jet. The mixture then passes over the tube 9, which is equipped with a solenoid valve 10 which can electrically close or open the bypass to automatically control the amount of water-growth promoting agent mixture added to the feed. The solenoid 10 can be bypassed through the pipe 7 when the manual bypass switch 8 is opened. By this arrangement, a dosage can be carried out even in case of failure of the electrical power supply, namely without the solenoid. Instead of mixing with an advanced dosing system, such as Dosatron, the preparation may also be mixed with other dosing technologies, or by hand or in a water tank, before the mixture of the growth-promoting agent and water is added to the feed. The first reason to mix it with water is to improve the distribution and homogeneity of the feed. This predilution makes it easier to obtain a homogeneous mixture in the feed than by directly adding the small volume of 50-150 ml of product to one ton of feed. Ideally, the volume is increased to 5-30 liters per ton of feed, which can be added very homogeneously and mixed into the feed. The entire device can be controlled by a programmable electronic control unit (not shown). The power of the pump 6, the dosage of the metering device 4 and the solenoid valve 10 can be controlled by the control unit, which also receives the data of the water meter 5. This allows a uniform and very homogeneous mixture of the liquid growth-promoting product to be prepared with water. The mixture can then be sprayed onto the feed in a feed mixer.
    4, the bypass pipe 9 is shown in addition to the normal tube 7 with its solenoid valve 10. When the valve 8 is closed in the direct line 7, the solenoid valve 10 regulates the flow in the bypass line 9 and thus the Gemischaustrag can be controlled via the controller. The discharged mixture is passed via the tailpipe 11 to a feed mixer (not shown) in which the solid feed is contained. In the feed mixer, the ready-prepared solution is dripped through one or more outlets directly onto the feed in the feed mixer and ensures homogeneous dispersion. Spraying over nozzles is prevented to prevent the liquid solution from evaporating into the air. Rather, the outlets produce only a dripping liquid flow into the inlet.
    As mentioned above, the aqueous solution of the growth-promoting product can then be added directly as a liquid solution to the solid animal feed depending on the desired amount of feed. For example, ground corncobs are a preferred carrier. Other dry carriers can be used, including rice husk and other grain materials with good absorption properties. Other carriers such as sugars / maltodextrins, celluloses, etc. may alternatively be used, provided they have similar absorbing properties. It is also possible to use a combination of these carriers. The choice of carriers is determined by their adsorptive properties and physical properties to allow homogeneous mixing with cereals or other conventional feeds to form a medicinal feed.
    By way of non-limiting example, about 0.15 mg of pure cilpateriol HCl should be supplied per kg of body weight of a particular animal and day. For sheep this means about 70 ml of the liquid growth-promoting liquid per ton of feed and for beef about 125 ml per ton of feed. These levels may vary depending on daily feed intake, animal breed, species (eg, beef, sheep, pork, or poultry) and other circumstances. It is a challenge to prepare the feed in such a way that for a 500 kg animal, eg only 75 mg Zilpateriol HCl, are reliably contained in the 13 kg = 13 000 000 mg solid feed that the animal eats per day. Therefore, in this example only 0.00057% of the feed weight is the actual Zilpateriol HCl.
    Depending on what type of feed is used and on the dry matter of that feed, an appropriate amount of this liquid growth promoting product can be mixed into the feed. There are conventional mixers that can be used for this mixing process. These mixers usually have one or more rotating, horizontal or vertical augers with mixing knives and large amounts of feed can be mixed in such mixers, eg, individual pieces of 500 kg of hay bales or other solid feeds such as molasses, cereals, grass, etc. can be mixed with the mixer be added with other ingredients. As needed, vitamin mixtures, sugars, maltodextrins, celluloses may be added, and finally the liquid product containing, for example, cilpateriol HCl or other growth promoting agents, is instilled into the on-going feed mixer, resulting in a homogeneous mixture and dispersion of the product in the entirety of the contained Feed is guaranteed. Different models of commonly used feed mixers can mix feed from a few hundred kilograms to many tons per load.
    [0035] The need for dry matter in the feed varies from species to species. Feedlot cattle typically eat about 2.6% of their body weight of dry food per day, while feedlot sheep eat about 4.5%. Basically, the smaller the species, the higher this percentage.
    Smaller commercial fattening farms (in South Africa) can feed 1,000 to 1,500 cattle in three cycles per year, ie bring 3 to 4500 animals per year to slaughter. There are also several farms that hold several 10Ό00 cattle at a time. As a rule, there are about 100 to 150 cattle (in South Africa) in a single fattening farm. The feeding troughs can be many hundreds of feet long. It is clear that they have to be filled by a certain feeding machine, which is driven along the feeding troughs. Once the liquid growth promoting product is completely and homogeneously mixed into the solid feed, the TMR (Total Mix Ration) may be discharged in a continuous stream from the mixing cart or van into the feed troughs as the feed machine is driven along the feed trough. This described preparation of the feed ensures a homogeneous distribution of the actually very small amount of growth-promoting product among the large amount of feed.
    Other additives may be included either in the solution phase of the growth promoting product or as a solid carrier, including dyes, preservatives, buffers, lubricants, stabilizers, crystallization inhibitors. An example of a crystallization inhibitor is polyvinylpyrrolidone (PVP). The medicinal feed produced with the feed premix according to the present invention is particularly useful for improving the growth of meat-producing animals such as cattle, especially for producing beef in a fattening farm, or for sheep of different breeds in a fattening farm. as well as for pigs and poultry, in particular broiler chickens.
    By using the presented method for the preparation and final oral administration of this product, no physical contact of the product with the persons making and adding it is possible. The liquid product is prepared and added to the feed in a specific, always constant ratio and fully automatically. This increases the safety of the persons working with the product and facilitates the administration. In addition, the animals get their exact ration, because the product is evenly distributed in the food.
    权利要求:
    Claims (17)
    [1]
    1. A growth-promoting product for pets, orally with solid feed or administrable in drinking water, characterized in that the growth-promoting product is solubilized by one or more of the following solubilizers: • propylene glycol • polyethylene glycol (PEG) • pyrrolidone • N-methylpyrrolidone (NMP) • Dimethyl sulfoxide (DMSO) • Alcohols and thus converted into a liquid substance and the product is suitable to be mixed with solid feed or drinking water and a homogeneous and fine dispersion in the solid feed or a solution in the drinking water of the animals to be fed guaranteed.
    [2]
    The growth promoting product of claim 1 wherein the growth promoting product further comprises a mixed preservative which is one or more of the following: E216, i. Propylparaben = propyl-4-hydroxybenzoate • E218, ie methyl paraben = sodium propyl p-hydroxybenzoate • E223, which is sodium metabisulfite • E280, ie propionic acid, as an antimicrobial and antioxidant • E297, which is fumaric acid • Benzyl alcohol • Ascorbic acid
    [3]
    3. Growth-promoting product for pets according to claim 1, characterized in that the product contains one or more of the following solubilizers: • propylene glycol • pyrrolidone • N-methylpyrrolidone (NMP) • DMSO • alcohols
    [4]
    The growth promoting pet product of any one of the preceding claims, wherein the growth promoting product contains at least one preservative.
    [5]
    The pet growth promoting product according to any one of the preceding claims, wherein the growth promoting product contains a preservative before being mixed in solid feed or drinking water, and wherein the preservative is one or more of: E216, i. Propylparaben = propyl-4-hydroxybenzoate • E218, ie methyl paraben = sodium propyl p-hydroxybenzoate • E223, which is sodium metabisulfite • E280, ie propionic acid, as an antimicrobial and antioxidant • E297, which is fumaric acid • Benzyl alcohol • Ascorbic acid
    [6]
    The growth-promoting product for pets according to claim 1 or 2, characterized in that the product additionally contains one or more substances which are beta2-agonists (2-agonists), namely one of the following: • clenbuterol or one of its salts • Isoproterenol or one of its salts • Cimaterol or one of its salts • Ractopamine or one of its salts • Salbutamol or one, if its salts • Zilpaterol or one of its salts • Zilpaterol HCl
    [7]
    The pet growth-promoting product according to any one of the preceding claims, characterized in that the product additionally contains an antimicrobial growth-promoting product and one or more of the following: • Chlortetracycline • Zinc Bacitracin • Flavophospholipol • Monensin • Lasalocid or Tylosin • Salinomycin • Virginiamycin
    [8]
    The growth-promoting product for pets according to any one of the preceding claims, characterized in that the product additionally contains a steroid as a growth promoting product and contains one or more substances from the following selection: estrogenic agents progestational agents androgenic agents
    [9]
    The growth-promoting product for pets according to any one of the preceding claims, characterized in that the product contains one or more of the following: • a growth hormone • a series of growth hormones • somatotropin
    [10]
    10. A method for producing a growth-promoting product for pets according to any one of the preceding claims, characterized in that a solubilizer from the selection • propylene glycol • polyethylene glycol (PEG) • pyrrolidone • N-methylpyrrolidone (NMP) • dimethyl sulfoxide (DMSO) • alcohols is used in order to dissolve the growth-promoting substance or one of its salts in this composition in order to obtain a liquid substance which is miscible and dispersible in the animal feed or drinking water to be fed.
    [11]
    11. A method of administering the produced growth-promoting product according to any one of claims 1 to 6 by sprinkling the animal feed in a feed mixer with or without dilution in water and then mixing to obtain a homogeneous mixture.
    [12]
    A method of producing the growth promoting product for pets according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the growth promoting product is produced using a dosing system whereby a unit automatically controlled by a programmable electronic control unit enables a certain percentage of the liquid growth promoting product per 1 liter of water in a flow device containing a pump (6) to admit, further a water meter (5) and a metering device (4) is present, which finely adjust the liquid substance (1) through the flow of the pumped water a canister (2) sucks and with a solenoid valve (10) through a bypass (9) can flow, wherein the pump (6), the metering device (4) and the solenoid valve (10) of the bypass (9) by the programmable electronic control unit are controllable.
    [13]
    13. A method for producing a growth-promoting product for pets according to any one of claims 1 to 8, characterized by dissolving zilpaterol or one of its salts in a solubilizer from the selection • propylene glycol • polyethylene glycol (PEG) • pyrrolidone • N-methylpyrrolidone (NMP) • DMSO • alcohols, with or without the addition of water, for subsequent mixing and dispersion of the resulting product into the animal feed or dissolution in the drinking water to ensure homogeneous distribution of the growth-promoting product in the animal feed or formation of a stable solution in water.
    [14]
    14. A method for producing a growth-promoting product for pets according to any one of claims 1 to 8, characterized by dissolving zilpaterol or one of its salts in a mixture of a solubilizer and water, wherein the proportion of the solubilizer in the mixture in the range of 1% up to 99%.
    [15]
    A method for oral administration of the growth promoting product for pets according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the liquid dissolved growth promoting product is administered by being dropped into a feed mixer containing the solid feed and the product is homogenous in the food Feed is distributed by being dripped onto the solid feed at a rate of 0.15 mg per kg of body weight of the animals to be fed, ie e.g. 30 mg for an animal weight of 200 kg, and e.g. 3 kg, if 100 animals with an average body weight of 200 kg are to be fed.
    [16]
    A method for oral administration of the growth promoting product for pets according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the growth-promoting product is administered by being dropped into a feed mixer containing the solid feed and distributing it homogeneously in the feed is added by adding it to the solid feed in a concentration that results in a dosage of typically zero. 15 mg per kg of body weight TMR (total mixed ration) for beef cattle, which is typically about 125 g zilpaterol per ton dry weight of TMR (total mixing ratio), with a dosage of e.g. 30 mg for a weight of 200 kg, and e.g. 3 kg, if 100 animals with an average body weight of 200 kg are to be fed.
    [17]
    17. A method for oral administration of the growth-promoting product for pets according to one of claims 1 to 8, characterized in that the growth-promoting product is administered by being dropped into a feed mixer containing the solid feed and distributing it homogeneously within the animal feed is added by adding it to the solid feed in a concentration that results in a dosage of typically 0.15 mg per kg body weight of the animals to be fed for mast sheep, which is typically about 75 g zilpaterol per tonne dry matter of TMR.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    EP1558262A1|2005-08-03|Water-soluble meloxicam granulates
    EP1748702B1|2008-05-14|Feed or feed additive containing an alkaloid
    DE60218742T2|2007-11-15|DRINKABLE PREPARATION WITH KETOPROFEN AND THEIR USE IN THE SIMULTANEOUS TREATMENT OF A GROUP OF ANIMALS OF RESPIRATORY DISEASES
    DE60012947T2|2005-08-25|A VETERINARY FORMULATION FOR THE ADMINISTRATION OF A WATER-INSOLUBLE MEDICAMENT TO A TARGETED ANIMAL BY A WATER DISTRIBUTION SYSTEM
    DE102015214641A1|2016-05-12|Composition with acid and isoquinoline alkaloid
    DE2311214A1|1973-09-27|INGREDIENTS COMBINATION
    CH714394A2|2019-05-31|Solubilized growth-promoting product for oral use in animals and methods for appropriate food preparation.
    DE60220436T2|2008-01-31|MICRO BEARING WITH A PLEUROMUTILINE DERIVATIVE
    DE1767274C2|1984-12-13|Veterinary agent for the prevention or treatment of viral diseases
    WO2007124869A2|2007-11-08|Liquid pharmaceutical formulation
    DE60100666T2|2004-06-24|VETERINARY COMPOSITIONS FOR TREATING PARASITAL DISEASES
    DE60313994T2|2008-01-24|ANIMAL FEED WITH KETOPROFEN SUPPLEMENT AND ITS USE IN THE SAME TREATMENT OF A GROUP OF ANIMALS FOR PROCEDURES THAT COME WITH FEVER, IGNITION AND / OR PAIN
    DE69532504T2|2004-12-23|ADMINISTRATION SYSTEM FOR ANTIMETHANOGENIC SUBSTANCES CONTAINING CYCLODEXTRIN AND ANTIMETHANOGENIC SUBSTANCES
    DE10037121B4|2006-03-23|Use of a concentrated and stabilized antipyretic composition for veterinary use as an additive to pet food
    DE3730957C2|1996-09-05|Soluble thiamphenicol preparation
    EP1016404B1|2003-06-25|Aqueous preparation of beta-carotene
    DE2644197A1|1977-05-12|METHODS AND MEANS OF CONTROLLING DIARRHOUS IN MONOGASTRIC ANIMALS AND NEWBORN RURAL
    DE202013011160U1|2014-05-06|Oily metronidazole suspension
    DE202015100233U1|2015-02-12|Nutritional composition based on hyaluronan for use as an articular diet
    WO2007074073A1|2007-07-05|Use of alkoxylates of monovalent and polyvalent alcohols or derivatives thereof as an antibiotic substitute in the feeding of animals
    WO2021028149A1|2021-02-18|Concentrate for preparing a wetting solution |
    DE102006021392B4|2013-06-27|composition
    CH685370A5|1995-06-30|Antiparasitic gel for veterinary use, esp. contg. mebendazole
    CH502068A|1971-01-31|Animal feed additives contng silicon dioxide
    DE19523394A1|1997-01-09|Use of balhimycin to improve performance in animals and performance enhancing agents
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    ZA201807915B|2019-06-26|
    WO2019101921A1|2019-05-31|
    EP3488705A1|2019-05-29|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    FR2534257B1|1982-10-12|1984-12-28|Roussel Uclaf|
    IT1185550B|1985-04-12|1987-11-12|Dox Al Italia Spa|NON-DUSTY MIXTURES OF FLOURS OR FLOURS WITH ACTIVE INGREDIENTS FOR MANGIMISTICS|
    HU203667B|1986-12-11|1991-09-30|Roussel Uclaf|Process for producing synergetic zootechnical compositions containing three components|
    DE4325658C2|1993-07-30|1995-06-08|Chevita Tierarzneimittel Ges M|Process for the production of feed containing pharmacologically active substances|
    FR2735474B1|1995-06-13|1997-08-08|Roussel Uclaf|ZILPATEROL HYDROCHLORIDE IN A PARTICULAR CRYSTALLIZED FORM, ITS PREPARATION PROCESS AND THE INTERMEDIATE PRODUCTS USED|
    FI115696B|2002-06-24|2005-06-30|Kemira Oyj|growth promoters|
    JP2007507226A|2003-10-07|2007-03-29|イーライリリーアンドカンパニー|Liquid preparation of ractopamine|
    TW201033217A|2008-12-17|2010-09-16|Intervet Int Bv|Process for making a crystalline zilpaterol salt|
    JP6209208B2|2012-05-18|2017-10-04|インターベット インターナショナル ベー． フェー．|How to improve broiler chicken performance|
    WO2014140237A1|2013-03-15|2014-09-18|Intervet International B.V.|A method of improving the efficiency of beef production from bovine animals|
    US20150209416A1|2014-01-27|2015-07-30|OmniGen Resarch, LLC|Composition and method for co-administration with a growth promotant|
    US10231472B2|2015-07-21|2019-03-19|Intervet Inc.|Zilpaterol animal premix formulation|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP17203360.7A|EP3488705A1|2017-11-23|2017-11-23|Solubilized growth promoting product to be applied orally to animals and method for the respective feed preparation|
    [返回顶部]